Prédispositions génétiques au cancer
Hagay SOBOL
Les progrès récents de la génétique moléculaire ont permis de passer des modèles mathématiques de la cancérogenèse proposés dans les années cinquante, à une réalité biologique. On sait maintenant que le cancer est une maladie de l'ADN qui résulte de l'accumulation d'événements mutationels successifs: des mutations germinales ou acquises altèrent le fonctionnement normal de certains gènes.
L'étude des cancers héréditaires dont l'archétype est le rétinoblastome, a permis d'individualiser une nouvelle catégorie de gènes: les gènes suppresseurs ou anti-oncogènes, dont l'inactivation représente une étape clé de la cancérogenèse.
Ces travaux ont permis en outre de montrer que le même gène pouvait être impliqué à la fois dans le cadre d'une prédisposition (mutation germinale du gène Rb) et dans la forme sporadique du même cancer (mutation somatique du gène Rb).
L'existence d'étapes communes au développement des tumeurs héréditaires et sporadiques a fait naître un immense espoir pour la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse en général et à ouvert de nouvelles perspectives sur le dépistage et le traitement du cancer.
A- Présentations cliniques
Un facteur héréditaire est le plus souvent soupçonné devant une agrégation familiale de cancers. Cette situation ne concerne en fait que les pathologies ayant un mode de transmission mendélien (dominant ou récessif), qui représentent 5 à 10 % des cancers. Il existe en outre, une fraction importante de sujets ayant seulement une susceptibilité génétique: à la différence du groupe précédent, on n'observe pas dans leur famille d'agrégation évidente de tumeurs.
Par souci de clarté, la prédisposition génétique au cancer sera subdivisée en quatre groupes de situation:
1- Les pathologies héréditaires se transmettant selon les lois de Mendel. Elles sont rares. Le cancer peut soit y être au centre du tableau clinique (rétinoblastome), soit compliquer une maladie héréditaire sous-jacente (neurofibromatose de Recklinghausen, néoplasies endocriniennes multiples de type 1 ou 2, ataxie télangiectasie).
2- Les agrégations familiales de tumeurs communes. Les atteintes peuvent être limitées à un seul site anatomique: syndrome du cancer du sein familial, cancers rectocoliques familiaux ou syndrome de Lynch 1. Dans d'autres situations, des tumeurs de localisations différentes sont associées chez un même sujet ou d'un membre à l'autre d'une famille: syndrome du cancer du sein et de l'ovaire, syndrome de Li et Fraumeni (cancer du sein, sarcomes, hémopathies malignes, tumeurs cérébrales, corticosurrenalome, principalement), syndrome de Lynch 2 (cancers rectocoliques, cancer de l'estomac, cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire, tumeurs des voies urinaires, tumeurs des voies biliaires et du pancréas, essentiellement).
3 - La prédisposition génétique au cancer en l'absence d'agrégation familiale évidente. Ici, il peut exister une composante héréditaire non perceptible par la généalogie qui interagit avec l'environnement dans la genèse du cancer. Ce serait le cas de certains cancers du poumon où interviendraient certains allèles des systèmes de détoxification des carcinogènes endogènes et exogènes (cytochrome p450). D'autres gènes peuvent non pas prédisposer au cancer, mais influencer l'histoire naturelle de la maladie en favorisant le phénomène métastatique par exemple comme cela a été avancé pour certains allèles du gène codant pour le récepteur de la vitamine D dans les cancers du sein.
4 - Les " syndromes génétiques " avec ou sans aberration chromosomique. Ces situations sont rares. Ici, le cancer peut être soit une complication de la maladie (trisomie 21 et leucémie, syndrome de Klinefelter et cancer du sein) soit faire partie intégrante du tableau clinique (syndrome de W.A.G.R. et tumeur de Wilms). Ces présentations cliniques sont importantes à connaître car elles peuvent aider à localiser des gènes de prédisposition au cancer par l'examen cytogénétique.
B- Gènes et cancers
Après avoir été considérée successivement comme une maladie des " humeurs mélancoliques ", puis de la cellule, le cancer est considéré désormais comme une maladie des gènes. Ce domaine de la médecine a évolué assez récemment de manière fulgurante. Bien que nécessairement réducteurs et schématiques, au regard de nos connaissances encore fragmentaires, quelques aspects prédominants émergent dans la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse.
On sait que le cancer est un processus clonal et multiétapes; et que ces étapes sont des mutations génétiques.
Le phénotype cancéreux résulte en général de l'action conjointe de plusieurs gènes mutés, c'est le phénomène de coopération.
Plus de 30 gènes impliqués de prédisposition au cancer ont été isolés, et notamment ceux dont les mutations prédisposent aux cancers les plus fréquents tels le cancer du sein, le cancer du colon ou le mélanome malin (tableau 1).
Au moins cinq catégories de gènes sont impliqués. Ils interviennent dans le contrôle de la division, de la différenciation cellulaire, de l'apoptose et de la réparation de l'ADN.
1- Les proto-oncogènes et les oncogènes. Physiologiquement, les proto-oncogènes ont une action stimulatrice sur la division cellulaire mais leur expression est soumise à une régulation fine durant le cycle cellulaire. Il sont susceptibles d'être activés en oncogènes lorsqu'ils subissent des altérations somatiques (mutation ponctuelle, translocation ou amplification) ou plus rarement constitutionnelles (les mutations constitutionnelles du gène RET prédisposent au cancer médullaire de la thyroïde qui est l'élément clinique central des néoplasie endocrinienne multiples de type 2). Ils échappent alors à leur système de régulation. Leur mode d'action est dominant car il suffit qu'un seul des deux allèles soit muté pour que leur action puisse s'exercer.
2- Les gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes. Ces gènes ont été identifiés grâce aux formes héréditaires de cancer. A l'état normal les gènes suppresseurs se comportent comme des inhibiteurs de la division cellulaire. Leur mode de fonctionnement est récessif au niveau cellulaire: c'est-à-dire que, pour que le cancer apparaisse, les deux allèles d'un même anti-oncogène doivent être inactivés (par mutations ponctuelles, délétions ou une combinaison des deux): c'est la théorie du double événement mutationnel décrit par Knudson à partir du rétinoblastome. Ce dernier a montré que la distribution de l'âge au diagnostic des rétinoblastomes était fonction de la bilatéralité (cas héréditaires) ou de l'unilatéralité (cas fréquemment sporadiques) des atteintes. Dans les cas unilatéraux on observe une distribution sous la forme d'une courbe impliquant l'intervention de deux mutations acquises. Par contre, pour les formes bilatérales, les cas sont distribués suivant une droite, ne relevant que d'une mutation acquise, l'autre événement étant présent à la naissance (mutation germinale).
Il y a peu de temps encore, on considérait comme une règle: cancer héréditaire = mutation germinale d'un gène suppresseur. Cependant, l'identification récente de gènes tels que RET, localisé sur le chromosome 10, et impliqué à la fois dans la carcinogenèse acquise des tumeurs papillaires de la thyroïde (mutation somatique activant le gène RET), et dans la prédisposition génétique au cancer médullaire de la thyroïde (mutation germinale) a modifié notre conception des mécanisme de la cancérogenèse.
3- Les gènes intervenant dans les systèmes de réparation de l'ADN. Il existe dans nos cellules, des systèmes permettant de réparer les altérations génétiques soit induites par les carcinogènes, soit survenant lors de la réplication normale de l'ADN. Lorsque ces systèmes sont défectueux, il en résulte une accumulation de mutations pouvant toucher l'ensemble du génome et notamment des gènes intervenant dans le contrôle de la prolifération cellulaire.
Par exemple, les gènes responsables de l'ataxie télangiectasie ou du xeroderma pigmentosum, maladies récessives, appartiennent à ce groupe.
D'autre part, pour les formes héréditaires de cancer du côlon qui se développent en dehors du cadre de la polypose colique familiale (syndrome de Lynch ou HNPCC: Hereditary Non Polyposis Colon Cancer), plus de 6 gènes différents impliqués dans la réparation de l'ADN ont été identifiés. Les deux principaux sont hMSH2, hMLH1, localisés respectivement en 2p15-p16, 3p21-p23. Ils sont responsables de plus de la moitié des cancers rectocoliques héréditaires. La prédisposition se transmet sur le mode autosomique dominant. Dans les tumeurs coliques des membres de ces familles, on observe une " instabilité " du génome traduisant l'absence de réparation des erreurs survenue durant la réplication de l'ADN.
4- Les gènes du métabolisme des carcinogènes endogènes et exogènes. Il existe une susceptibilité individuelle différente de la prédisposition génétique qui est liée a l'action de gènes majeurs comme nous l'avons vu dans les exemples précédent. Cette susceptibilité est sous la dépendance de polymorphismes génétiques (ou formes alléliques) de systèmes enzymatiques impliqués dans la réponse aux agents toxiques et aux mutagènes carcinogènes et non le résultat de mutations délétères. En effet, certains allèles des systèmes géniques de détoxification semblent déterminer une plus grande sensibilité des individus qui les portent à certains carcinogènes et seraient ainsi à l'origine de l'accumulation d'agents mutagènes (par transformation métabolique d'un produit inactif en un composé carcinogène ou par la non élimination rapide d'un produit toxique), conférant ainsi un risque accru de mutations (oncogènes et gènes suppresseurs en particulier) et donc de cancers.
5- Le " patrimoine génétique ". Sans qu'il soit encore possible de déterminer les systèmes génétiques concernés, le patrimoine génétique d'une cellule, d'un individu, d'une famille ou d'une population intervient vraisemblablement dans le développement ou la résistance au cancer. Par exemple, certains cancers sont rares dans certains groupes ethniques, tel le sarcome d'Ewing dans les populations noires tant africaines qu'américaines, ce dernier point excluant une participation majeur de l'environnement. Dans ce cas on observerait une différence d'incidence entre la population native et le groupe migrant qui abandonne son mode de vie initial pour celui de la population d'accueil. Cela a été retrouvé au contraire pour le cancer du sein dont l'incidence augmente considérablement chez les femmes d'origine japonaise ayant émigré aux Etats Unis.
C- Les mécanismes moléculaires de la cancérogenèse
Au regard des avancées récentes en génétique on peut désormais dégager une vision synthétique des mécanismes moléculaires du cancer. Il s'agit d'un phénomène multi-étapes résultant principalement de l'activation d'oncogènes (mutations dominantes acquises essentiellement) et/ou de l'inactivation d'un ou plusieurs gènes suppresseurs (mutations récessives acquises et/ou germinales) physiologiquement impliqués les uns et les autres dans les mécanismes de contrôle de la prolifération cellulaire. En amont de ces systèmes géniques, des situations constitutionnelles ou acquises peuvent léser les processus de réparation de l'ADN ou influencer le métabolisme des agents carcinogènes. Ce faisant, s'accumulent sans être réparées ou apparaissent sous l'influence de toxiques des mutations pouvant toucher des oncogènes ou des gènes suppresseurs.
Pour qu'il y ait prédisposition génétique au cancer, il suffit qu'une des étapes, c'est-à-dire une des mutations, se produise au niveau germinal et que cette altération ne soit pas incompatible avec la vie. Le cancer lui-même résultera alors de l'acquisition de mutations supplémentaires successives dans un ou plusieurs clones cellulaires d'un tissu particulier.
Ce modèle multiétape du cancer présenté dans les années soixante dix par Knudson dans sa forme la plus simple ne faisant intervenir que deux événements mutationnels a récemment été actualisé et développé par Kinzler et Vogelstein. Ils généralisent ce système qui n'est plus limité à deux étapes et substituent à la fonction physiologique d'oncogène ou de gène suppresseur la notion générique de " gatekeeper et de caretaker ".
II-L'exemple du cancer du sein
Afin d'illustrer notre propos, nous avons choisi de développer le cas du cancer du sein héréditaire, la maladie la plus fréquemment rencontrée en consultation d'Oncogénétique.
A- Aspects épidémiologique
Près de 30 000 nouveaux cas de cancers du sein sont diagnostiqués chaque année en France et une femme sur dix en sera atteinte. Dans le même temps, 3000 cas de cancer de l'ovaire sont diagnostiqués dans le même temps au niveau national. Le cancer du sein est au premier rang des tumeurs malignes de la femme dans le monde Occidental. Cinq à 10% des cancers du sein se développent dans un contexte de prédisposition génétique et se transmettent sur un mode autosomique dominant. On observe essentiellement deux présentations cliniques: il s'agit du " syndrome du cancer du sein familial " et du " syndrome du cancer du sein et de l'ovaire ".
Il existe une hétérogénéité génétique, c'est à dire que des gènes différents sont associés au même phénotype. Ainsi deux gènes principaux ont été caractérisés, BRCA1 et BRCA2 (localisés respectivement sur les chromosomes 17 et 13) qui prédisposent à la majorité des cancers du sein héréditaires. D'autres gènes sont également impliqués avec une moindre fréquence et parfois associés dans des contextes cliniques différents.
1- BRCA3. Il existe des arguments forts pour dire qu'en plus de BRCA1 et de BRCA2, au moins un troisième gène prédisposerait au cancer du sein familial. Il serait localisé sur le chromosome 8.
2- p53. Il est, lui aussi comme BRCA1, localisé sur le chromosome 17, mais sur le bras court. Une mutation constitutionnelle de ce gène est retrouvée dans plus de la moitié des cas du rare syndrome de Li-Fraumeni (cancer du sein et sarcome).
3- PTEN. Ce gène récemment caractérisé est localisé sur le chromosome 10. Il prédispose au cancer du sein dans le cadre de l'exceptionnelle maladie de Cowden ou hamartomatose multiple.
4- ATM. Enfin, il est généralement admis que les sujets hétérozygotes pour le gène de l'ataxie télangiectasie, ATM, et n'ayant donc pas la maladie sont à plus haut risque de développer des cancers du sein que la population générale.
B- Aspects morphologiques, cliniques et histoire naturelle
Les tumeurs du sein héréditaires et les tumeurs sporadiques ne sont pas des maladies équivalentes. Ainsi, les cancers du sein familiaux liés à BRCA1, les plus fréquents, sont des tumeurs volontiers précoces, bilatérales, fortement prolifératives et indifférenciées. En outre ces cancers ne présentent que très rarement de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone.
Malgré ces éléments pessimistes, on ne retrouve pas une diminution majeure de la survie, en comparaison des cas de la population générale, comme ou pourrait l'attendre de tumeurs présentant de tels facteurs de mauvais pronostic. Certaines études avancent même une survie augmentée. Allant de ce sens, il a été récemment rapporté qu'à taille égale les cancers du sein liés à BRCA1 auraient une fréquence moindre de métastases ganglionnaires comparés aux cas sporadiques.
C -Spectre d'expression tumorale
Dans les familles liées à BRCA1, le risque cumulé (à 70 ans) de développer un cancer varie de 56 à 87% pour le cancer du sein, et de 16 à 60% pour le cancer de l'ovaire. D'autre part il existe également un risque relatif accru de cancer de la prostate qui n'atteint cependant pas les proportions mendéliennes.
Pour BRCA2, l'incidence des cancers du sein chez l'homme est plus élevée que pour BRCA1; en revanche les cancers de l'ovaire et les cancers du sein précoces de la femme sont plus rares. Enfin, d'autres localisations tumorales ont une fréquence accrue comparée à la population générale, il s'agit : des cancers du colon, de la prostate, du pancréas, des voies biliaires, de l'estomac et du mélanome malin.
D- Les gènes BRCA1, BRCA2
BRCA1 et BRCA2 sont des gènes de très grande taille présentant de grandes similitudes. Ils codent pour des protéines dont la séquence a été peu conservée durant l'évolution. Il s'agit de gènes suppresseurs exprimés dans de nombreux tissus (sein, ovaire, rate, thymus, testicule). Leur fonction est encore mal connue. Ils interviendraient dans le contrôle de la prolifération des cellules mammaires sous l'influence de stimulations hormonales. Ils auraient des propriétés d'activation de la transcription d'autres gènes et participeraient à la formation de complexes multiprotéiques. Il seraient impliqués également dans les phénomènes d'apoptose et de contrôle de l'intégrité du génome.
Bien qu'un spectre très étendu de mutations, répartis sur l'ensemble de la séquence codante, ait été observé à la fois pour BRCA1 et BRCA2 des mutations fréquentes, avec ou sans ancêtre commun, ont été décrites. Ainsi, pour BRCA1 la mutation 185delAG est retrouvée essentiellement dans la population Juive Ashkénaze et la mutation 5382insC est présente à la fois dans la population Juive Ashkénaze ainsi que dans d'autres groupes ethniques. Pour BRCA2 : la mutation 999del5 est majoritaire en Islande et la mutation 6174delT est également retrouvée dans la population Juive Ashkénaze.
La grande majorité de ces mutations donnent naissance à des protéines tronquées ou modifient un motif protéique considéré comme fonctionnellement important, tel le domaine Ring-finger. Par ailleurs, le type et la position des mutations dans le gène conditionneraient, tout au moins pour partie, le phénotype, en termes de pénétrance, d'expressivité de la maladie, de spectre et de prolifération tumoral. Ainsi, les mutations siégeant dans la partie proximale de BRCA1 (avant l'exon 13) seraient associées à une plus grande incidence de cancers de l'ovaire, celles siégeant dans les régions conservées donneraient le plus souvent naissance à des tumeurs hautement prolifératives et pour celles impliquant la région distale on retrouverait une surexpression de p53. Pour BRCA2, on observerait une prédominance de cancers de l'ovaire pour les mutations impliquant l'exon 11.
E- Mécanismes de la cancérogenèse des tumeurs mammaires
Des données préliminaires suggèrent que les mécanismes de la cancérogenèse différeraient en fonction du contexte génétique. Les cas héréditaires semblent suivre une progression tumorale stéréotypée en termes d'altérations génétiques somatiques alors que chaque tumeur sporadique présente un profil unique de délétions.
III-Remarques pratiques
Contrairement aux tumeurs héréditaires rares (rétinoblastome, cancer médullaire de la thyroïde), les agrégations familiales de tumeurs communes (cancers du sein et du colon) sont souvent difficiles à interpréter: en effet, si pour certaines familles de grande taille, il est aisé de retenir une transmission autosomique dominante, dans d'autres cas, l'agrégation observée peut être le fruit du hasard et résulter de l'incidence même de la maladie ou d'un environnement commun aux sujets atteints. A l'opposé, au sein de familles authentiquement prédisposées, des cas sporadiques peuvent coexister à côté de cas héréditaires.
Ainsi pour aider au diagnostic des formes héréditaires, en l'absence de critères moléculaires ou d'histoire familiale étendue, on recherche des éléments évocateurs: un âge précoce au diagnostic (près de 15% des cancers du sein de la femme de moins de 30 ans sont associés à une mutation du gène BRCA1), la bilatéralité ou la multifocalité des atteintes (cancers du sein bilatéraux) ou le développement de tumeurs primitives multiples (association chez un même individu d'une atteinte mammaire et ovarienne).
Par ailleurs, se pose aussi le problème du dépistage des sujets prédisposés et donc à haut risque de cancer. Ainsi par exemple, des recommandations nationales pour la prise en charge des sujets à haut risque de cancer du sein et de l'ovaire héréditaires ont été récemment publiées. Elles sont le résultats d'un travail collectif réalisé à la demande de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer sous l'égide de l'INSERM. Les experts, ont tenu compte des spécificités biologiques et l'histoire naturelle des cancers du sein héréditaires ainsi que de l'acceptabilité de ces pratiques (imagerie, chirurgie prophylactique) par les patients et les médecins prescripteurs pour déterminer les modalités le plus appropriées à mettre en oeuvre dans ce contexte (Tableau 2). En pratique, la mammographie est l'examen de choix chez les sujets à haut risque de cancer du sein que l'on recommande à partir de 30 ans et pour un risque d'au moins 20% de développer la maladie. Par contre, la mastectomie n'est jamais recommandée mais peut être proposée à partir de 30 ans et d'un niveau de risque supérieur ou égal à 60% de développer la maladie. En ce qui concerne l'ovaire, les examens d'imageries sont d'une aide plus limitées (échographie endovaginale avec Doppler pulsé), mais l'ovariectomie est proposée pour un risque d'au moins 20% chez les femmes de 35 ans et plus ayant déjà eu des enfants.
REFERENCES
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2. Eisinger, F., Stoppa-Lyonnet, D., Longy, M., Kerangueven, F., Noguchi, T., Bailly, C., Vincent-Salomon, A., Jacquemier, J., Birnbaum, D., and Sobol, H. Germ line mutation at BRCA1 affects the histoprognostic grade in hereditary breast cancer. Cancer Res. 56: 471-474, 1996.
3. Eisinger, F., Sobol, H., Serin, D., and Whorton, J. Hereditary breast cancer, circa 1750. Lancet. 351: 1366, 1998.
4. Julian-Reynier, C., Eisinger, F., Vennin, F., Chabal, F., Aurran, Y., Nogues, C., Bignon, Y., Machelard-Roumagnac, M., Maugard-Louboutin, C., Serin, D., Blanc, B., Orsoni, P., and Sobol, H. Attitudes towards cancer predictive testing and transmission of information to the family. J Med Genet. 33: 731-736, 1996.
5. Lidereau, R., Eisinger, F., Champème, M. H., Noguès, C., Bièche, I., Birnbaum, D., Pallud, C., Jacquemier, J., and Sobol , H. Major improvement in the efficacy of BRCA1 mutation screening using morphoclinical features of breast cancer. Cancer Res. 60: 1206-1210, 2000.
6. Sobol, H., Stoppa-Lyonnet, D., Bressac-de-Paillerets, B., Peyrat, J. P., Kerangueven, F., Janin, N., Noguchi, T., Eisinger, F., Guinebretière, J. M., Jacquemier, J., and Birnbaum, D. Truncation at conserved terminal regions of BRCA1 protein is associated with highly proliferating hereditary breast cancers. Cancer Res. 56: 3216-3219, 1996.
7. Sobol, H., Bignon, Y. J., Bonaiti, C., Cuisenier, J., Lasset, C., , Lortholary, A., Nogues, C., Stoppa-Lyonnet, D., Eisinger, F., and the french Cooperative Network/Groupe Génétiquer et Cancer de la FNCLCC. Four years analysis of cancer genetic clinics activity in France from 1994 to 1997: a survey on 801 patients. Dis Markers 1999. 15: 15-29., 1999.
8. Vogelstein, B. and Kinzler, K. The genetic basis of human cancer. Health profession Division. New York: McGraw-Hill, 1998.
TABLEAU 1 : PRINCIPAUX GENES DE PREDISPOSITION AU CANCER
Syndromes
Localisations Genes
Ataxie-telangiectasie
11q ATM
Naevomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin)
9q PTCH
Maladies de Cowden
10q PTEN
Syndrome de Lynch ou HNPCC
2p
3p
2q
7q
MSH2
MLH1
PMS1
PMS2
MSH6
Syndrome de Li-Fraumeni
17p Tp53
Polypose colique familiale
5q APC
Melanome familial
9p
12q
1p
p16
CDK4
Néoplasie endocriniène multiple de type 1 (MEN 1)
11q MEN1
MEN 2A, MEN 2B, et cance médullaire de la thyroide familial
10q RET
Neurofibromatosis type 1 (maladie de Recklinghausen)
17q NF1
Neurofibromatosis type 2
(neurinome biltéral de l'accoustique)
22q NF2
Cancer du Rein familial (carcinome papillaire)
7q MET
Retinoblastome familial et sarcome
13q RB1
Sclerose tubereuse de Bourneville de type 2
16p TSC2
Cancers du sein et de l'ovaire familiaux
17q
13q BRCA1
BRCA2
Syndrome de Reifenstein et cancer du sein chez l'homme
Xq AR
Maladie Von Hippel Lindau
3p VHL
Syndroeme W.A.G.R. et tumeur de Wilms
11p WT1
TABLEAU 2 : SPECIFICITES BIOLOGIQUES, HISTOIRE NATURELLE DES CANCERS DU SEIN HEREDITAIRES, ACCEPTABILITE DES PRATIQUES - IMPLICATIONS MEDICALES POUR LA PRISE EN CHARGE DES CANCERS DU SEIN HEREDITAIRES
Intervention Acceptabilité Rationel Modalités
selon l'Expertise INSERM / FNCLCC
(98-10)
Abstention Non testée - Mortalité par cancer
importante o Non recommandée
Tests génétiques Très élevée
o Recommandée >25% de probabilité de trouver
une mutation
o > 18 ans
Dépistage
clinique Non testée + Moindre fréquence de l'envahissement ganglionnaire o Examen clinique
o à partir de 20 ans
o 2 à 3 par an
Marqueurs sériques Non testée - faible efficacité o Essais cliniques
Mammographie Très élevée
+ Visibilité des tumeurs
(peu de formes lobulaires)
+ Histoire naturelle
- forte prolifération
- Age précoce o Annuelle
o à partir de 30 ans
Tamoxifène
(Chimioprévention) Elevée
Efficacité controversée
- RE-
- pS2-
o Recherche clinique
Mastectomie Prophylactique Très faible
+ Mortalité importante
o Jamais recommandée
mais possible > 60% de risque
o à partir de 30 ans