Le dépistage néonatal
Cyril Goizet, Didier Lacombe
Le dépistage néonatal a pour principe de rechercher de façon systématique, chez tous les nouveau-nés de la population générale ou d'une population à risque, une pathologie de révélation précoce, avant que celle-ci entraîne des séquelles irréversibles. La mise en place d'un dépistage néonatal implique que la pathologie considérée et son dépistage obéissent à différents critères.
A-Caractéristiques de la pathologie :
o non prévisible
o non exceptionnelle (fréquence de la maladie dans la population considérée d'au moins 1/10.000 à 1/20.000 naissances)
o diagnostic clinique impossible ou difficile dans les premiers mois de vie
o gravité de la maladie en l'absence de dépistage et de traitement préventif et survenue de séquelles irréversibles
o disponibilité d'une thérapeutique efficace lorsqu'elle est précocement appliquée
B-Caractéristiques techniques de la méthode de diagnostic biologique utilisée pour le dépistage
o prélèvement simple et non agressif chez l'enfant
o expédition facile des échantillons
o technique de dépistage simple, facilement reproductible sur de grandes séries
o rapidité d'obtention du résultat
C-Rentabilité
méthode de dépistage peu coûteuse, permettant une rentabilité à l'échelle
nationale, en termes de d'économie de dépenses de santé.
D-Acceptabilité
Le dépistage doit pouvoir être accepté par la population à laquelle il s'adresse, en termes de contraintes et d'efficacité. Ainsi, ce dépistage doit-il se montrer
suffisamment sensible, ce qui signifie que le pourcentage de faux négatifs doit être faible et suffisamment spécifique, ce qui signifie que le pourcentage de faux positifs doit être faible.
E-Le contrôle de qualité est obligatoire
II-Le choix des pathologies
En France, trois affections, la phénylcétonurie, l'hypothyroïdie congénitale et l'hyperplasie congénitale des surrénales, obéissent à ces critères et bénéficient d'un dépistage néonatal systématique, avec un taux de couverture de plus de 99%. Il est réalisé au 3° jour après la naissance, par scarification du talon du nouveau-né et recueil des gouttes de sang qui coagulent sur un papier buvard adapté.
La politique de dépistage peut varier d'un pays à l'autre ou d'une éthnie à l'autre, selon la fréquence des maladies considérées : la maladie de Tay-Sachs est dépistée dans la population juive ashkénaze de New-York, et la drépanocytose en France chez les enfants d'origine antillaise et africaine.
III-Cadre juridique et financier
En France le dépistage combiné de la phénylcétonurie, de l'hypothyroïdie congénitale et de l'hyperplasie congénitale des surrénales ne fait l'objet d'aucune législation : il est coordonné dans un cadre d'associations régionales type loi 1901 fédérées à l'échelle nationale. Ce dépistage est financé à 100% par la caisse nationale d'assurance maladie. En 2000, le prix de revient par enfant pour les trois tests est de 35.20 francs.
IV-La phénylcétonurie
La phénylcétonurie (PCU) classique correspond au déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH). Il s'agit d'une maladie héréditaire du métabolisme, de transmission autosomique récessive. La fréquence est de l'ordre de 1/15000 naissances en France.
La phénylalanine est un acide aminé essentiel, hydroxylé en tyrosine dans le foie par la PAH. Cette réaction métabolique utilise un cofacteur de la famille des bioptérines : la tétrahydrobioptérine. On préfère actuellement le terme plus général d'hyperphénylalaninémie à celui de phénylcétonurie.
Chez l'enfant non dépisté et donc non traité dans la période néonatale, l'hyperphénylalaninémie entraîne une encéphalopathie progressive sévère peu spécifique. Elle s'associe à une hypopigmentation (enfants blonds aux yeux bleus), des signes digestifs au cours des premiers mois, une microcéphalie, des convulsions, un eczéma et une odeur caractéristique de "nichée de souris". A ce stade, le traitement est totalement inefficace.
A- Les formes biologiques de la maladie
Selon l'anomalie biololgique en cause, on distingue plusieurs formes qui diffèrent par la conduite du traitement préventif et le pronostic.
o Dans la PCU classique, de loin la plus fréquente, l'activité de la PAH est très diminuée, inférieure à 1% de l'activité normale. L'hyperphénylalaninémie est supérieure à 20mg/dl en régime normoprotidique (taux normal inférieur à 4mg/dl). Il existe une excrétion urinaire anormale d'acide phénylpyruvique (mise en évidence par le virage du réactif Phénistix*), et une absence d'élévation du taux sérique de tyrosine lors d'une charge en phénylalanine. Les mutations identifiées dans le gène PAH chez les sujets atteints de PCU sont surtout des mutations ponctuelles à type de substitution. En Europe du Nord, une substitution G->A située au début de l'intron 12 et qui bloque l'épissage est particulièrement fréquente.
o les formes atypiques justifient une attitude thérapeutique différente.
-Les déficits partiels sont caractérisés par une activité résiduelle de la PAH (1 à 5%) et par une hyperphénylalaninémie modérée (entre 10 et 20 mg/dl).
-Les hyperphénylalaninémies néonatales transitoires régressent spontanément et sont dues en général à un régime hyperprotidique ou à une immaturité hépatique de la PAH.
-Les anomalies du système des bioptérines sont dues à un déficit en cofacteurs ptéridiniques qui engendrent le plus souvent une hyperphénylalaninémie maligne insensible au régime pauvre en phénylalanine. Le diagnostic se fait par un test de charge en protides avec prise de bioptérines et le traitement est très spécifique.
B-Les méthodes du dépistage
Deux méthodes sont utilisées: le test bactériologique de Guthrie, simple et peu coûteux, et le test fluorimétrique, très sensible mais plus coûteux. Une hyperphénylalaninémie au dessus du taux normal de 4mg/dl nécessite une confirmation par un dosage plasmatique de phénylalanine et de tyrosine sur la chromatographie des acides aminés sanguins, sous régime normoprotidique. Le classement d'une hyperphénylalaninémie atypique nécessite un dosage sérique et urinaire des bioptérines, une mesure de l'activité de la PAH, et parfois la réalisation d'un test dynamique.
C-Le traitement préventif des enfants dépistés
Le traitement repose sur un régime hypoprotidique pauvre en phénylalanine ( inférieur à 350 mg/j) maintenu durant toute la période de maturation cérébrale (5 à 10 ans). L'efficacité est controlée par des dosages réguliers de phénylalaninémie. Le régime est progressivement libéré à partir de 10 ans , en conservant cependant un apport controlé de phénylalanine, notamment chez la jeune fille.
En effet, dans la descendance des femmes phénylcétonuriques qui ont cessé tout régime, il existe un risque majeur d'embryo-foetopathie (retard mental, microcéphalie, cardiopathie congénitale) lié à l'effet tératogène de l'hyperphénylalaninémie. Cela impose la reprise du régime restrictif au moins un an avant la conception chez la femme atteinte de PCU, ce qui est plus facilement acceptable si la femme n'a jamais repris complètement un régime normal.
V-L'hypothyroïdie congénitale
L'hypothyroïdie congénitale est la plus fréquente de toutes les maladies endocriniennes de l'enfant, touchant 1/4000 naissances en France.
Il est très difficile de porter cliniquement le diagnostic avant l'âge de trois mois, la majorité des signes cliniques étant d'apparition tardive. Le principal signe d'appel clinique est la cassure de la courbe de taille qui survient en général après la période néonatale. En l'absence de traitement précoce, l'évolution se fait vers un retard mental sévère irréversible associé à un nanisme, une constipation et une diminution du métabolisme.
A-Les étiologies
Les hypothyroïdies congénitales relèvent de mécanismes variables :
o Dysgénésies thyroïdiennes (80%) : soit ectopie thyroïdienne, soit athyréose. Les dysgénésies sont deux fois plus fréquente chez la fille que chez le garçon. Des mutations du gène Pax8 ont été identifiées chez quelques patients.
o Enzymopathies héréditaires de l'hormonosynthèse thyroïdienne (15%) transmises selon un mode autosomique récessif. La plus fréquente concerne les troubles de l'organification de l'iode par déficit en peroxydase. Le syndrome de Pendred y associe une surdité.
o Causes exceptionnelles mais à connaître : a/ causes centrales par déficit en TSH, d'origine hypophysaire ou hypothalamique (rarement isolé, il s'observe le plus souvent dans le cadre d'un pan-hypopituitarime) ; b/ résistance périphérique aux hormones thyroïdiennes ; c/ déficit en TBG; d/Hypothyroïdie transitoire, en général d'origine maternelle (carence en iode ou traitement par anti-thyroïdiens de synthèse durant la grossesse).
B- La méthode de dépistage
Etant donné la fréquence des formes périphériques, le dépistage de l'hypothyroïdie congénitale repose sur le dosage de la TSH par radio-immunologie au compteur gamma. Le taux normal de TSH est < 25 mU/ml Un taux supérieur à 80 mU/ml signe une hypothyroïdie. Entre 25 et 80 mU/ml, un 2ème prélèvement est nécessaire en associant systématiquement le dosage de T4. En cas de valeur élevée de la TSH, il convient de confirmer le diagnostic et de caractériser le mécanisme du déficit: FT3, FT4, TSH, scintigraphie thyroïdienne, âge osseux ...
C-Le traitement préventif des enfants dépistés
Un traitement efficace peut être instauré en moyenne vers 14 à 18 jours en utilisant de la L-thyroxine à une posologie initiale de 7,5mg/kg/j avec une adaptation ultérieure des doses en fonction des résultats de T4 et de TSH ainsi que de la courbe de croissance. Ce traitement, très simple, sera continué à vie.
VI-L'hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21b-hydroxylase.
A-La maladie et sa biologie
L'hyperplasie des surrénales est secondaire à un déficit enzymatique touchant la biosynthèse stéroïdienne. La forme de loin la plus fréquente résulte d'un déficit en 21b-hydroxylase. La fréquence, très variable selon les régions, de cette affection autosomique récessive est de 1/12500 à 1/23000. Les mutations du gène retentissent à la fois sur la synthèse des minéralocorticoïdes et sur celle des glucocorticoïdes.
Le déficit en cortisol détermine, par feed-back, une hypersecrétion foetale d'ACTH qui induit la dérépression des gènes impliqués dans la synthèse des androgènes : c'est la seule des trois voies de la corticosurrénale qui n'utilise pas la 21OHase. In utero, la testostérone entraîne une une simple hyperpigmentation scrotale chez les garçons, mais engendre, chez la fille, une masculinisation responsable d'une ambiguité sexuelle. périnéale (un enfant sur huit).
A la naissance, le déficit combiné en aldostérone et en cortisol est susceptible d'entraîner une déshydratation par perte de sel, avec un risque de collapsus et de décés parfois très rapide, souvent après le retour de l'enfant au domicile. En l'absence de dépistage néonatal, ce sont les garçons les plus exposés car l'ambiguité sexuelle des filles conduit rapidement au diagnostic.
B-Le mode de dépistage
Le dosage de la 17OH progestérone est la technique utilisée. La valeur normale est inférieure à 60 nmol/l. Si le taux est =60, un bilan ionique en urgence est indiqué. La prématurité induit de nombreux faux positifs par immaturité enzymatique.
C-Le traitement préventif des enfants dépistés
Le traitement médical vise à compenser le déficit en aldostérone par du 9a-fluorocortisol et le déficit en cortisol par de l'hydrocortisone qui a en outre un effet freinateur indirect sur la synthèse des androgènes surrrénaliens. Ce traitement sera constitué à vie, mais devra être adapté notamment à la puberté.
Une prise en charge chirurgicale de la malformation des organes génitaux externe est d'autre part souvent nécessaire chez les filles.
VII-Autres programmes biologiques
A-La drépanocytose : programme en expension
Affection autosomique récesive, la drépanocytose résulte d'une mutation ponctuelle de la chaîne b de la globine. L'évolution de la maladie est considérablement améliorée par la prescription de traitements antibiotiques et vitaminiques ainsi que par l'aménagement des conditions de vie nutritionnelles et sanitaires. Ceci justifie le dépistage néonatal dans les familles éthniquement à risque qui vivent dans des pays où une prise en charge médicale efficace pourra être assurée et acceptée. Le dépistage repose sur l'identification de l'HbS sur le buvard du 3° jour chez tous les nouveau-nés à risque.
B- La mucoviscidose : en essai
La mucoviscidose, génopathie autosomique récessive, atteint en France 1/2500 enfants. La létalité, d'origine respiratoire, était naguère irrémédiable, mais le nombre des sujets qui sont vivants à l'âge adulte s'accroît régulièrement. Des traitements vraisemblablement plus efficaces sont en cours d'expérimentation. Le dépistage néonatal pourrait avoir un intérêt en améliorant au moins la croissance staturale et pondérale. Un dépistage expérimental est actuellement effectué dans certaines régions françaises. Il est fondé sur le dosage de la trypsine immuno-réactive (TIR) sur le sang circulant qui est élevée chez les enfants atteints. Cependant, les valeurs de TIR exigées pour obtenir une bonne sensibilité étant responsables d'une spécificité médiocre, des essais comparent actuellement l'intérêt d'adjoindre à ce dosage à J3, soit celui d'une protéine pancréatique, la PAP, dosée sur le même buvard, soit celui de la recherche de certaines mutations fréquentes du gène CFTR sur les buvards de sang. Ce dépistage n'est pas actuellement pris en charge par la CNAM.
VIII-Dépistages néo-natals non biologiques
A-La maladie luxante de hanche: systématique
En France, la maladie luxante de hanche intéresse un nouveau-né sur mille, en moyenne, mais elle est plus fréquente parmi les filles et les sujets de souche celte. A la naissance, il est exceptionnel que la hanche soit luxée, mais elle est déjà luxable. Le dépistage fait appel à la manoeuvre d'Ortolani qui doit être pratiquée à 24 heures de vie. Certaines équipes y associent une échographie selon divers protocoles. La méthode est efficace et permet de prévenir près de 95% des luxations. Le dépistage du caractère luxable conduit à langer l'enfant en abduction pendant plusieurs mois, ce qui induit un recreusement naturel du cotyle par la tête fémorale.
B-Les surdités congénitales: généralisé
Les surdités congénitales intéressent 0.5 à 1.3 pour mille de la population des nouveau-nés. Leurs conséquences sur le développement psychomoteur de l'enfant sont redoutables lorsque le déficit a été découvert tardivement. Le dépistage des surdités vise à prendre en charge très tôt les enfants malentendants dans le but d'établir une communication avec le monde extérieur. Il fait appel à l'émission de bruits "calibrés" transmis au nouveau-né par un casque; la qualité de l'audition est appréciée sur les réactions motrices de l'enfant. Toutefois, les surdités du jeune enfant ne sont pas toutes congénitales: l'existence de formes dégénératives, qui se révèlent au cours de la première année chez des enfants dont l'audition était normale à la naissance, justifierait qu'une deuxième évaluation soit pratiquée vers un an.